Введение
Целиакия - хроническое полисиндромное заболевание, характеризующееся
неспецифическими повреждениями слизистой оболочки тонкой кишки
глютеном, нарушающими пищевую абсорбцию на поврежденном участке,
и исчезновением повреждения при устранении из пищи глиадина
пшеницы и аналогичных ему фракций ржи, ячменя, овса.
Синонимами термина 'целиакия' являются кишечный инфантилизм,
глютеновая энтеропатия, непереносимость глютена, идиопатическая
стеаторея, нетропическая спру. Термина 'синдром целиакии'
или 'вторичная целиакия' не существует.
Известно, что возникновение целиакии обусловлено непереносимостью
одного из компонентов белка злаковых - проламина. Белки злаков
имеют в своем составе 4 фракции: альбумины, глобулины, проламины
и глютенины. Две последние фракции носят название 'глютен'.
В различных злаках проламины имеют различное название: в пшенице
- глиадины, во ржи - секалинины, в ячмене - гордеины, в овсе
- авенины и т.д. Наиболее высокая концентрация проламинов
определяется в пшенице, ячмене, ржи.
Распространенность
Целиакия традиционно считается в России одним из редких заболеваний
с частотой встречаемости 1 случай на 5-10 тысяч детей. Данных
о частоте целиакии у взрослых не имеется.
Зарубежные исследователи, изучающие проблему целиакии на
протяжении более 30 лет, утверждают о частоте, приближающейся
к 1 : 300 в популяции (Catassi C/ et al.,1994 из СД96, 1 с.332).)
и даже 1:100 (Колин,96,Колхо). После проведенного в1993-1995
годах в Италии обследования на целиакию 17201 школьника в
возрасте 6-15 лет выяснилось, что частота целиакии составляет
1 : 184 человека. Известные ранее и вновь диагносцированные
формы соотносятся как 1 : 7 (Катасси,96,с.23).
К сожалению, мы не имеем возможности провести широкое обследование
населения Санкт-Петербурга на целиакию, но наши данные указывают
на высокую частоту целиакии, возможно, приближающуюся к общеевропейским
значениям.
Генетика
Целиакия наследуется по аутосомно-доминантному типу и является
полигенным заболеванием. Выявлена основная ассоциация целиакии
с локусами гена главного комплекса гистосовместимости, расположенного
на 6 хромосоме. Для глютеновой болезни характерно наличие
гаплотипов HLA-A1-B8-DR3 и HLA-B44-DR7 (Alper из Фролькиса).
Проводится дальнейшая детализация ассоциации глютеновой энтеропатии
с антигенами HLA и определением фрагментов антигенов этой
системы. Недавно было проведено основанное на PCR обследование
для типирования трех наиболее часто встречающихся ассоциированных
с целиакией аллелей DQA1*0501, DQB1*0201 и DRB1*04 (Sacchetti
13, стр.12,98).
Патогенез целиакии
Несмотря на многочисленные исследования, патогенез целиакии
до конца не выяснен. Основную схему можно представить следующим
образом: в начале заболевания глютен связывается со специфическими
рецепторами эпителиоцитов, детерминированными генами HLA и/или
поврежденных вирусами. В ответ на действие глютена в процесс
активно вовлекается лимфоидная ткань кишки: в собственной
пластинке слизистой оболочки отмечается увеличение числа лимфоидных
и плазматических клеток, вырабатывающих в том числе антиглиадиновые
антитела, а также лимфоцитов, несущих гамма-дельта Т-клеточный
рецептор (Тронконе,с8.98). Нарушается проницаемость вследствие
проникновения белков глютена в энтероцит и повреждения лизосом
клетки. При прогрессировании процесса запускается аутоиммунный
механизм, результатом которого является выработка в том числе
антиретикулиновых и антиэндомизийных антител. Повреждение
слизистой двенадцатиперстной кишки, являющейся эндокринным
органом, вызывает торможение соматомедийной системы с дальнейшим
подавлением секреции гастрина, глюкагона, холецистокинина,
вазоактивного интестинального пептида, панкреатического пептида,
секретина, мотилина, а также подавление экзокринной секреции
ЖКТ. В частности, при секретиновой недостаточности повышается
давление в двенадцатиперстной кишке, увеличивается давление
в панкреатических протоках и угнетается секреция жидкой части
панкреатического сока, что является риском развития панкреатита.
Клиническая картина
Клиническая картина целиакии очень разнообразна.
'Классическая' форма проявляется клинически через 4 - 8 недель
после введения в питание глютенсодержащих продуктов. Чаще
всего таковыми являются манная каша или геркулесовые отвары,
вводимые еще раньше.
Нередко болезнь начинается на втором году жизни, а иногда
и позже под действием факторов, способствующих реализации
генетических дефектов (кишечные инфекции или другие острые
заболевания, стрессовые ситуации и т.п.). Ранее такую целиакию
называли вторичной, ошибочно считая, что она носит приобретенный
характер. Мы полностью разделяем точку зрения С.В.Бельмера,
что все случаи целиакии имеют врожденную основу, а сроки манифестации
связаны со степенью выраженности основного дефекта, и, следовательно,
с компенсаторными возможностями кишечника (Бельмер С.В. выяснить!).
Кишечная инфекция в таком случае является не причиной, а провоцирующим
фактором.
По данным анализа клинической картины 285 детей, больных
целиакией, выяснилось, что симптомами целиакии являются:
- обильный, зловонный, светлый или 'разноцветный', плохо
отмывающийся стул 2 и более раз в сутки (80%), причем подобный
стул может отмечаться периодически в течение жизни
- увеличение окружности живота (77%), определяемое по индексу
Андронеску ( процентное отношение окружности живота к росту).
Нормальные значения составляют 41-42% после 2 лет и 50-52%
у детей до 1,5 лет
- боли в животе (77%) - боли локализуются в околопупочной
области, чаще нарастание болевого синдрома происходит через
3-5 часов после приема пищи, характер болей от тупых разлитых
до острых. Боли проходят самостоятельно или после дефекации
- рвоты от редких до ежедневных (47%)
- снижение аппетита, повышение его или смена периодов полного
отсутствия до резкого повышения (89%)
- отставание массы тела и роста от возрастных показателей
(60%)
- проявления сопутствующей пищевой аллергии - атопический
дерматит (60%), респираторный аллергоз (33%)
- проявления фосфорно-кальциевой недостаточности: боли в
костях ночные и при физической нагрузке, переломы костей
при неадекватной травме, поражение зубной эмали, кариес
зубов (50%)
- раздражительность, агрессивное поведение, неспокойный
сон (63%).
- Редкими проявлениями у наших больных были запоры, выпадение
прямой кишки, избыточный вес, эпилепсия, шизофрения.
Кроме основных проявлений у больных отмечались общие симптомы
витаминно-минеральной и белковой недостаточности: частые ОРВИ,
мышечная слабость, парестезии с потерей чувствительности,
мышечные судороги вплоть до тетании, периферическая нейропатия,
обмороки, выпадение волос. Дистрофические изменения и ломкость
ногтей, повышенная кровоточивость от мелкоточечных кровоизлияний
до тяжелых носовых кровотечений, нарушение сумеречного зрения,
фолликулярный гиперкератоз, хейлиты, глосситы, рецидивирующие
стоматиты, гипопротеинемические отеки.
По данным зарубежных исследователей при длительном течении
нераспознанной целиакии повышается риск возникновения опухолей
ЖКТ и другой локализации (Holmes et al,1989 - Holmes G 1998,
p.55) и ассоциированных с целиакией аутоиммунных заболеваний
- сахарного диабета 1 типа, аутоиммунного тиреоидита, болезни
Аддисона, СКВ, склеродермии, миастении, ревматоидного артрита,
алопеции, аутоиммунного хронического активного гепатита, герпетиформного
дерматита, первичного билиарного цирроза печени (Reunala,98;
Ventura,98; Collin,98 - Corazza ea, 95; Kihgham, 98,Fry).
Течение целиакии характеризуется чередованием периодов обострения
и ремиссии. Продолжительность самопроизвольной ремиссии может
быть от несколькизх лет до нескольких десятков лет.Обострения
могут протекать с прогрессирующим вовлечением новых органов
и систем.
Таким образом, не имеется ни одного симптома, который бы
встречался у 100% больных целиакией, что ведет к множеству
диагностических ошибок. Поэтому целиакию и называют 'Великий
Мим'. С целью улучшения диагностики мы рекомендуем делить
симптомы на основные и дополнительные. К основным следует
отнести симптомы, которые встречаются у 40 и более процентов
пациентов, остальные являются дополнительными.
Диагностика
Несмотря на отсутствие патогномоничных для целиакии признаков,
корректный сбор анамнеза, комплексное клинико-лабораторное
и инструментальное обследование позволяют поставить диагноз
целиакии. Критерии диагностики целиакии, разработанные в 1969
году Европейским обществом педиатров-гастроэнтерологов и требовавшие
обязательно 3 биопсии, были пересмотрены в 1990 году (валкер-смит).
В соответствии с ними обнаружение атрофии ворсинок, гиперплазии
крипт, дистрофических изменений эпителия на фоне глютенсодержащего
питания и полная клиническая ремиссия после исключения глютена
являются основой для постановки диагноза целиакии.
Клинические критерии диагностики целиакии:
Основные:
- обильный зловонный светлый стул 2 и более раз в день
- увеличение окружности живота
- боли в животе
- рвоты от редких до ежедневных
- снижение аппетита и/или повышение аппетита
- отставание массы тела и роста
- боли в костях, кариес зубов, переломы костей более 2 раз
- раздражительность, агрессивность
- неспокойный сон
- атопический дерматит
- герпетиформный дерматит
- анемия
- наличие жирных кислот, мыл в серии копрограмм
- дисбактериоз кишечника
Дополнительные:
- частые ОРВИ - более 3 раз в год
- стойкие запоры
- выпадение прямой кишки
- мышечная слабость
- повторяющиеся мышечные судороги
- повторяющиеся парестезии
- частые кровотечения из носа, ювенильные маточные и другие
кровотечения
- нарушения менструального цикла
- фолликулярный гиперкератоз
- нарушение сумеречного зрения
- кожный зуд
- рецидивирующие стоматиты
- гипопротеинемические отеки
- наличие у родственников сахарного диабета первого типа,
полиэндокринопатий, заболеваний соединительной ткани, опухолей
кишечника и других органов
- снижение в крови альбумина. Холестерина, липидов, макро-
и микроэлементов, витаминов.
Данные лабораторных исследований так же, как и клиническая
симптоматика, имеют выраженные различия и зависят от обширности
поражения тонкой кишки.
Для тяжелых форм нелеченной целиакии характерны анемия, снижение
уровней электролитов, витаминов, бикарбонатов, альбумина,
холестерина, липидов в крови, Для более легких форм вышеназванные
изменения избирательны.
При копрологическом исследовании выявляются как макроскопические
изменения кала (кал желто-коричневый или серо-желтый, редко
- оформленный, с непереваренными остатками птщи), так и микроскопические
изменения, характерные для стеатореи 2 типа (жирные кислоты
непостоянно, мыла) наличие зерен крахмала, йодофильной флоры.
Микробиологическое исследование кала выявляет дисбактериоз
различной степени выраженности.
Широко распространенный оральные тесты на толерантность являются
вспомогательными низкочувствительными методами определения
расстройства всасывательной функции. Основные пробы проводят
с D-ксилозой и глюкозой. Зарубежные исследователи отдают предпочтение
сукрозе, применяя ее для контроля терапии безглютеновой диетой.
Наиболее доказательными для постановки диагноза целиакии
являются тесты определения уровней антиглиадиновых антител
(АГА) классов A и G, определения антиэндомизийных (АЭМА) и
антиретикулиновых (АРА) антител. (Тронконе). Большое внимание
в настоящее время уделяется определению антител класса А к
трансглютаминазе вследствие их высокой чувствительности, специфичности
и дешевизне (Реверс, 98,Биаги,98 с.159).
Большую диагностическую информацию дает морфологическое исследование
биоптата слсзистой оболочки тонкой кишки, который берется
либо эндоскопическим методом под контролем зрения из 12-перстной
кишки у связки Трейца или вслепую капсульным методом из тощей
кишки. Полученный биоптат должен быть строго ориентирован
на плоскости для получения точных морфометрических результатов.
Морфологическая диагностика базируется на следующих признаках:
частичная или полная атрофия ворсинок, удлинение крипт, повышенный
индекс митозов в криптах, дистрофические изменения эпителия,
лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки, изменение
количества бокаловидных клеток и др. Нами рассчитаны соответствующие
коэффициенты, выявляющие поражение слизистой тонкой кишки.
Зарубежные исследователи. несколько десятков лет занимающиеся
проблемой диагностики целиакии, до сих пор не пришли к единому
мнению о количестве биопсий (1, 2, 3 или обходиться без биопсий
при наличии серологического подтверждения заболевания), о
необходимости провокации глютеном (Валкер,96)
Мы в свою очередь, на основании нашего многолетнего опыта
диагностики целиакии, а также учитывая новизну данной проблемы
для России, предлагаем практическому здравоохранению основной
упор в постановке диагноза делать на клиническую картину,
повышение уровней АГА (А и/или G) и эффект от длительной (не
менее 3-6 месяцев) строжайше соблюдаемой безглютеновой диеты.
Биопсия слизистой тонкой кишки и, при необходимости, провокация
глютеном должны проводиться только в медицинском учреждении,
специализирующемся на целиакии, или под его контролем.
Мы согласны с зарубежными коллегами, что наиболее сложен
для диагностики целиакии контингент детей в возрасте до 2
лет с проявлениями аллергии к коровьему молоку, а также лямблиозом
и постэнтеритным синдромом. Чем раньше выставлен диагноз целиакии,
тем более он требует дальнейшего подтверждения провокацией
глютена и повторной биопсией желательно в младшем школьном
возрасте (Поланко с.93,96, Тронконе98).
Основные этапы диагностки целиакии
Клинический: сочетание 3 основных симптомов или 2
основных и 2 и более дополнительных - подозрение на целиакию.
Лабораторный: повышение уровня АГА A и / или G
-целиакия возможна с большой степенью вероятности.
Инструментальный: выявление атрофии слизистой 12перстной
кишки визуально и характерные морфологические признаки - целиакия
подтверждена.
При невозможности проведения предыдущих второго или третьего
этапов - пробная строжайшая безглютеновая диета не менее 3
месяцев, а при снижении весо-ростовых показателях как доминирующем
симптоме - не менее года!
В некоторых случаях возможна провокация глютеновым порошком
с последующим обследованием.
При отсутствии эффекта лечения необходимо углубленное обследование
для исключения других заболеваний, протекающих со сходной
клиникой (особенно это касается детей до 2-летнего возраста):
пищевая аллергия и непереносимость белков коровьего молока,
массивное заражение лямблиями, постэнтеритный синдром (Тронконе),
а также болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом,
болезнью Уиппла, полипозом кишечника, болезнью коротких альфа-цепей,
опухолями кишечника.
Лечение
Основным методом лечения является, бесспорно, пожизненная
диета с полным исключением всех продуктов, содержащих глютен
ячменя, овса, пшеницы, ржи: хлеб белый и черный, макаронные
изделия, торты, печенье, пряники, мороженое, некоторые йогурты,
импортные сыры, сосиски, сардельки, колбасные изделия (из-за
возможности добавления муки), консервы, соусы, кетчуп, уксус,
майонез, конфеты с начинкой, карамели, некоторые сорта шоколада,
растворимый кофе, красители, консерванты. Категорически зарещен
прием даже 100 мг (!) глютена, вызывающих атрофию ворсинок,
что было проверено на группе добровольцев. Недопустимыми для
больных целиакией являются продукты с содержанием глютена
более 1 мг на 100г продукта. Мы требуем, чтобы наши больные
никогда не употребляли в пищу продуктов, в которых может содержаться
глютен.
Разрешаются изделия мз рисовой, кукурузной муки, картофельного
крахмала, рисовая, кукурузная, пшенная, гречневая каши, причем
крупу необходимо долго промывать из-за возможности загрязнения
в местах изготовления, при транспортировке и хранения. В начале
лечения молоко либо исключается, либо ограничивается. Остальные
продукты разрешаются по переносимости, причем со временем
нахождения больного на безглютеновой диете расширяется спектр
запрещенных ранее продуктов (вплоть до облигатных аллргенов).
Кроме диеты проводится коррекция витаминно-минеральной недостаточности,
отдельно назначаются препараты кальция и витамина Д 3, проводится
терапия, направленная на нормализацию полостного пищеварения,
устранения дисбиоценоза кишечника. И если ранее подобное лечение
было неэффективно, то при назначении диеты происходит быстрая
коррекция патологических состояний.
Одной из серьезнейших проблем является медико-социальная
адаптация больного. При нашем участии в 1995 году в Санкт-Петербурге
создано Общество больных целиакией, которое в настоящее время
насчитывает около 450 человек, однако, существуют основания
полагать, что в городе количество больных с данной патологией
намного превышает указанные цифры (Фролькис). Основными задачами
Общества являются помощь больному, его социальная адаптация,
психологическая поддержка, организация поставки гарантированных
продуктов, обеспечение членам летнего оздоровительного отдыха
с гарантированным безглютеновым питанием, организация групп
в детских садах также с обеспечением безглютенового питания.
Общество является большим подспорьем для врачей, теперь твердо
уверенных в соблюдении больными строжайшей безглютеновой диеты.
Таким образом, целиакия является одной из самых больших проблем
медицины, остро стоящая в Европе и мире и только недавно поднятая
в России, и, в частности, в Санкт_Петербурге. Мы надеемся,
что после объединения усилий педиатров, гастроэнтерологов,
аллергологов, инфекционистов и врачей других специальностей,
под наблюдением которых находятся больные целиакией, многие
вопросы 'взрыва айсберга целиакии' (Катасси?) найдут свое
разрешение.
Литература
Болезни кишечника / Гребенев А.Л., Мягкова Л.П.- М.:Медицина,1994.
- 219с.
Ревнова М.О. Целиакия. Метод. рекомендации / Спб педиатр.
мед. акад.- Петербург: Б.и., 1998.- 24 с.
Фролькис А.В.// Новые С-Петерб.врачебн.ведомости.-
Alper C.A.,Fleischnick E.,Awdeh Z. Et al.,// J. Clin. Invest.-
1987.- Vol.79.- P.251-256.
Catassi C., Ratsch I-M., Fabiani E.// Lancet.- 1994.- Vol.343.-
P.200-203.
Catassi C.// Coeliac disease.- Tampere,1996.- P.23-33
Collin P., Reunala T., Maki M. //Coeliac disease.- Tampere,1996.-
P.47-51.
Kolho K-L., Akerblom H., Viikari J., Savilahti E.// Coeliac
disease.- Tampere,1996.- P.16. 1998.-?2(4).- С.32-37.
Walker-Smith J.A.// Coeliac Disease.- Tampere,1996.- P.191-193.
Polanco I., Mearin M.L., Krasilnikoff P.A.// Pediatrica Edition
Espaniola.-1996.- Vol.16,N 2.-P.11-18.
Fry L.// Coeliac Disease.- Tampere,1996.- P.65-74.
Walker-Smith J/A.,Guandalini S.,Schmitz J.,Shmerling D.H.
et al.// Arch.Dis.Child.-1990.- Vol.65.- P.909-911.
Troncone R., Maurano F., Iovine G., Petrone E., et al.// Changing
features of coeliac disease.- Tampere, 1998.- P.7-12.
Reunala T.// Changing features of coeliac disease.-Tampere,1998.-
P.13-17.
Holmes G.// Changing features of coeliac disease.- Tampere,1998.-
P.55-59.
Holmes G., Prior P., Lane M.R., Pope D., et al.// Gut.- 1989.-
Vol.30.- P.333-338.
Ventura A.// Changing features of coeliac disease.- Tampere,1998.-
P.67-72.
Greco L.// Changing features of coeliac disease.- Tampere,1998.-
P.79-82.
Collin P., Kaukinen K.// Changing features of coeliac disease.-
Tampere,1998.- P.89-91.
Corazza G.R., Andreani M.L., Venturo N., Bernardi M., et al.//
Gastroenterology.- 1995.- Vol.109,N3.- P.1333-1337.
Kingham J.G.C., Parker D.R.// Gut.- 1998.- Vol.42,N4.- P.120-122.
Sacchetti L., Sarrantonio C., Pastore L., Carlino V., et al.//
Clin. Chem.-1997.- Vol.43.- P.2204-2206.
С 1994 года авторы подняли проблему клинической, лабораторной
и инструментальной диагностики и лечения целиакии у детей.
В статье приводятся анализ данных клинического обследования
больных целиакией, методы диагностики и лечения на основании
собственного опыта авторов в соответствии с последними зарубежными
исследованиями.
|
