Влияние лекарств на плод и новорожденных
К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий
о том, что многие лекарственные средства могут оказывать неблагоприятное
воздействие на развивающийся плод и новорожденных. Наибольшую
опасность представляют тератогенные эффекты препаратов, под
которыми понимают развитие врожденных уродств у плода.
Лекарства могут оказывать влияние на плод на всех сроках
беременности, но больше всего достоверных данных получено
при изучении их влияния в период органогенеза (18-55 дней)
и период роста и развития плода (свыше 56 дней).
К сожалению, тератогенные эффекты у человека трудно предсказать
на основании экспериментальных данных, полученных на животных.
Например, талидомид, снотворное средство, которое очень широко
назначалось беременным женщинам во всем мире, является истинным
тератогеном. Однако в исследованиях на животных не было выявлено
тератогенных свойств препарата.
Кроме того, выявление этих серьезных осложнений лекарственной
терапии затруднено тем, что имеется определенный естественный
фон аномалий развития плода, связанных с другими причинами
(вирусные инфекции, экология, алкоголизм и др.).
Врожденные уродства регистрируются приблизительно у 1-2%
новорожденных. Очевидно, что выявление тератогенных свойств
у препарата наиболее вероятно тогда, когда врожденные уродства
возникают часто, когда они необычны или тяжелы. Также очевидно,
что лекарственные средства с низкой тератогенной активностью,
действие которых реализуется на практике редко или вызывают
незначительные нарушения, остаются незамеченными и неучтенными.
Существует очень много препаратов, которые потенциально опасны
с точки зрения тератогенеза, и их действие может проявляться
при наличии определенных благоприятствующих факторов. В этой
связи важно при назначении лекарства женщинам детородного
периода очень серьезно отнестись к оценке соотношения пользы
и риска назначаемого препарата в период беременности. Не менее
важным является также исключение беременности при назначении
препаратов с тератогенными свойствами.
Основываясь на данных, полученных на людях и, в большей степени,
на животных, лекарственные средства в настоящее время классифицируются
по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия) на
категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период
беременности). Выделяют также категорию Х, куда входят препараты,
абсолютно противопоказанные беременным женщинам. Доказано,
что препараты категории Х не обладают достаточным терапевтическим
эффектом у женщин, и риск их применения превышает пользу (табл.
1).
Препараты, относящиеся к категории D (табл.
2), оказывают необходимое терапевтическое действие, но
предпочтение в определенных ситуациях следует отдать другим
препаратам со сходными фармакологическими свойствами и только
в редких, чрезвычайных обстоятельствах препараты этой категории
могут быть назначены беременным.
Например, известно, что все противосудорожные препараты тератогенны.
Этот факт свидетельствует о необходимости ограничить применение
препаратов этой группы беременным.
Однако нельзя не учитывать и то, что и сами эпилептические
судороги без лекарственной коррекции могут иметь нежелательные
последствия для плода.
табл.1 Лекарственные средства, абсолютно
противопоказанные в период беременности (категория X)
Лекарства |
Последствия для плода |
Аминоптерин |
Множественные аномалии, постнатальная задержка
развития плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть
плода |
Андрогены |
Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии
трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы |
Диэтилстилбестрол |
Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки
матки, пениса, гипотрофия яичек |
Стрептомицин |
Глухота |
Дисульфирам |
Спонтанные аборты, расщепление конечностей,
косолапость |
Эрготамин |
Спонтанные аборты, симптомы раздражения
ЦНС |
Эстрогены |
Врожденные дефекты сердца, феминизация
мужского плода, аномалии сосудов |
Газовые анестетики(галотан) |
Спонтанные аборты |
Иод131 |
Кретинизм, гипотиреоз |
Метилтестостерон |
Маскулинизация женского плода |
Прогестины |
Маскулинизация женского плода, увеличение
клитора, пояснично-крестцовое сращение |
Хинин |
Задержка психического развития, ототоксичность,
врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть
плода |
Талидомид |
Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек
и желудочно-кишечного тракта |
Триметадон |
Характерное лицо (V-образные брови и низко
поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического
развития |
Ретиноиды
(изотретиноин,
роанккутан,
этретинат,
тигазон,
ацитретин)
|
Аномалии конечностей, черепно-лицевых отделов,
аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие
ушных раковин |
По данным Lock and Kacev (1988), Schardеin and Kеller (1989),
Kacev and Lock (1990), Cordero (1990), Kauffman (1990), Kacev
(1993)
табл.2 Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием
(категория D)
Лекарства |
Последствия для плода |
Антибиотики |
Стрептомицин |
Ототоксичность |
Тетрациклин |
Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали |
Антидепрессанты |
Литий |
Врожденные заболевания сердца, зоб, гипотония,
неонатальный цианоз |
Диазепам |
Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии
конечностей |
Имипрамин |
Нарушения со стороны органов дыхания, дефекты
конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром |
Нортриптилин |
Неонатальный дистресс-синдром, цианоз,
гипертония, тремор, задержка мочи |
Аналгетики |
Аспирин |
Неонатальное кровотечение, внутричерепное
кровотечение у недоношенных, стойкая гипертензия легочной
артерии |
Индометацин |
Неонатальная гипертензия легочных артерий,
нарушение сердечно- легочной адаптации, смерть плода |
Антикоагулянты |
Варфарин |
Эмбриопатия, задержка развития, атрофия
зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее
к летальному исходу |
Противосудорожные |
Фенобарбитал |
Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия,
тремор, синдром отмены, гипертензия |
Фенитоин |
Аномалии конечностей и черепно-лицевого
отдела, задержка умственного развития, врожденные заболевания
сердца, кровотечения |
Вальпроат натрия |
Расщелина позвоночника |
Этосуксимид |
Монголоидная внешность, короткая шея, лишний
сосок, задержка развития, дермоидная фистула |
Гипотензивные |
Хлоротиазид |
Холестаз, панкреатит |
Резерпин |
Гиперемия слизистой носа, летаргия, гипотермия,
брадикардия |
Противомалярийные |
Хлорохин |
Ототоксичность |
Противоопухолевые |
Азатиопирин |
Стеноз легких, полидактилия, лицевой дисморфогенез |
Бусульфан |
Задержка внутриутробного и послеродового
развития, помутнение роговицы |
Хлорамбуцил |
Нарушения функции почек |
5-фторурацил |
Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела |
Колхицин |
Спонтанные аборты, трисомия 21 |
Меркаптопурин |
Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела |
Метотрексат |
Отсутствие лобной кости, сращение костей
черепа, аборты, задержка послеродового развития |
Винкристин |
Маленький плод, неправильное положение
плода |
Антитиреоидные |
Метимазол |
Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой
части головы |
Гипогликемические |
Хлорпропамид |
Частые пороки развития, гипогликемия |
Транквилизаторы |
Хлордиазепоксид |
Депрессия, полусознательное состояние,
синдром абстиненции гипервозбудимость |
Мепробамат |
Врожденные дефекты сердца, синдром абстиненции,
пороки диафрагмы |
Витамины |
Витамин А в дозах свыше 10.000 МЕ в сутки |
Дефекты сердечно-сосудистой системы, ушных
раковин и др. |
По данным Lock ond Kacev (1988), Schardein and Keller (1989),
Kacev and Lock (1990), de Vires et al. (1993), Farrar and
Blumer (1991), Cordero (1990)
Проблемы, связанные с выбором лекарств для лечения беременных
женщин
Помимо влияния препаратов на организм матери и плода, следует
учитывать и влияние самой беременности на фармакокинетику
препаратов (всасывание, распределение и выведение), что сопряжено
с изменением их зффектов. Так, замедление моторики желудочно-кишечного
тракта в последние месяцы беременности может приводить либо
к увеличению всасываемости плохо растворимых препаратов (например
таких, как дигоксин), либо к уменьшению всасываемости тех
препаратов, которые метаболизируются в стенке желудочно-кишечного
тракта (например, хлорпромазина).
Известно, что в последний триместр беременности значительно
увеличивается объем (на 50%) внеклеточной жидкости, концентрация
белков плазмы падает приблизительно на 20%, а концентрация
кислого альфа-гликопротеина увеличивается приблизительно на
40%. Эти изменения усиливаются в состоянии преэклампсии. Все
это приводит к тому, что в последнем триместре беременности
содержание одних препаратов в крови значительно увеличивается,
а других -- снижается, что в конечном итоге изменяет предполагаемый
зффект препаратов, например таких, как диазепам, фенитоин,
вальпроат натрия.
В конце срока беременности значительно изменяется функция
печени и почек, участвующих в выведении и метаболизме препаратов.
В результате клиренс одних препаратов может увеличиваться,
а других - снижаться со всеми вытекающими отсюда клиническими
последствиями.
Например, в период беременности концентрация в крови таких
препаратов, как вальпроат натрия, карбамазепин, фенитоин,
фенобарбитал, может снижаться настолько, что это потребует
коррекции доз под контролем их уровня в крови.
Итак, выбор препаратов для лечения в период беременности
является довольно-таки трудной клинической задачей, при решении
которой необходимо учитывать как влияние препаратов на плод,
так и влияние беременности на обмен препаратов.
Во время беременности очень часто у рожениц возникают инфекции
мочевого тракта, Предпочтение в этих случаях отдают пенициллинам
(при условии отсутствия аллергии к ним) по сравнению с тетрациклинами.
Рекомендуется избегать назначения ко-тримоксазола (бисептола,
бактрима) для лечения этой инфекции, так как один из его компонентов,
триметоприм, на ранних сроках беременности может быть причиной
развития волчьей пасти у плода, а другой его компонент, сульфаниламид,
на последних сроках беременности способен проникать через
плаценту и вытеснять билирубин из его связей с белками у плода,
что сопровождается соответствующими фармакокинетическими и
клиническими последствиями.
Следует помнить о том, что антибиотики-аминогликозиды поражают
восьмую пару черепно-мозговых нервов, приводя к снижению или
утрате слуха. Стрептомицин определенно поражает слуховой нерв,
поэтому его не следует назначать беременным. Хлорамфеникол
(левомицетин) также небезопасен в последние месяцы беременности,
так как может вызвать сердечно-сосудистый коллапс у новорожденных.
Лечение зпилепсии у беременных -- еще одна трудная клиническая
задача, поскольку многие противоэпилептические средства обладают
тератогенными свойствами. Этот эффект, как правило, зависит
от дозы. В этой связи лечение противоэпилептическими препаратами
необходимо проводить под контролем их концентрации в крови.
Повышенное артериальное давление у матери является довольно
частой причиной гибели плода, особенно когда гипертония сочетается
с протеинурией. Примечательно, что в Великобритании гипертония
является ведущей причиной смерти у беременных.
Наиболее широко в качестве антигипертензивного средства у
беременных используется метилдофа. Этот препарат значительно
снижает артериальное давление и уменьшает число абортов у
больных с эссенциальной гипертензией. Метилдофа не тератогенен.
Во время беременности возможно применение бета-адреноблокаторов,
которые также не тератогенны.
Диуретические средства противопоказаны для лечения гипертензии
во время беременности, так как у этих больных уже имеется
ряд нарушений водного баланса и диуретики еще в большей степени
могут влиять на перфузионные процессы плодоплацентарной зоны.
|