В настоящее время вакцинопрофилактика вирусного гепатита
В является основным методом борьбы с этой инфекцией. С момента
начала широкомасштабной кампании вакцинации против гепатита
В во многих странах мира прошло не так много времени (6-12
лет), поэтому многие проблемы, связанные с напряженностью
и длительностью иммунного ответа на введение вакцины, остаются
пока нерешенными. Крайне важно их решение не только для определения
тактики и стратегии вакцинопрофилактики гепатита В, но и развития
фундаментальной иммунологии. Так, до сих пор, окончательно
не принято решение о необходимости и кратности ревакцинации
против этой инфекции. В настоящее время Комитетом по профилактике
вирусного гепатита В Европейского бюро ВОЗ проведение ревакцинации
не рекомендовано. Введение бустерных доз вакцины считается
оправданным только для иммунокомпрометированных пациентов
(лиц находящихся на гемодиализе, носителей ВИЧ, больных хронической
почечной и печеночной недостаточностью) [1]. Введение дополнительных
доз вакцины против гепатита В (в рамках первичного курса вакцинации)
показано только тогда, когда концентрация антител к HBs-антигену
у пациента не достигла защитного уровня (10 МЕ/л). В таких
случаях вводят дополнительные дозы вакцинного препарата с
интервалом в три месяца, с последующим серологическим контролем
[1].
Специфический иммунный ответ на вирус гепатита В имеет особенности,
которые характерны не cтолько для иммунопротективной, сколько
для иммунопатологической защитной реакции. Это обусловлено
тем, что вирус гепатита В относится к инфекционным агентам,
не обладающим прямым цитопатическим действием. При инфекции
такими вирусами цитолиз инфицированных клеток осуществляют
цитотоксические Т-лимфоциты. Иммунная реакция развивается
постепенно, с поздним (50-150 день после заражения) накоплением
антител к HBs-антигену. Для сравнения, антитела к вирусам
с цитопатическим действием вырабатываются на 6-14 день после
заражения. Обязательным условием эффективности иммунопатологических
механизмов защиты является минимально необходимая интенсивность
иммунного ответа, в частности реакции Т-клеток. Это соответствует
общим закономерностям иммуногенеза вирусных инфекций, возбудители
которых, как и вирус гепатита В, лишены прямого цитопатического
действия. При инфекции такими вирусами существует комплексное
взаимодействие между различными компонентами гуморального
и клеточного иммунного ответа организма.
Безусловно, гуморальный иммунный ответ, при котором образуются
вируснейтрализующие антитела к HBs-антигену (продукты активированных
В-лимфоцитов), необходим для выведения вируса из организма.
Клеточный иммунный ответ только частично важен для выведения
вируса гепатита В из инфицированных гепатоцитов. До недавнего
времени считалось, что в этом процессе участвуют только цитотоксические
Т-лимфоциты, разрушающие зараженные вирусом гепатоциты. Однако
показано, что вирусоспецифические цитотоксические Т-лимфоциты,
индуцированные Т-хелперами, могут играть и другую роль, а
именно: подавлять экспрессию вирусных генов, секретируя нецитотоксические
цитокины (g-интерферон и фактор некроза опухоли) и таким образом
освобождать клетки от вируса. При этом, относительно небольшое
количество цитотоксических лимфоцитов способно элиминировать
вирус из большого числа гепатоцитов без их разрушения [2].
Иммунизация стандартными дрожжевыми вакцинами для профилактики
гепатита В, содержащими рекомбинантный HBs-антиген, приводит
к формированию иммунного ответа по классическому пути, т.е.
через презентирующие клетки к Т-хелперным лимфоцитам (CD4),
узнающим молекулы II класса главного комплекса гистосовместимости
на антигенпрезентирующих клетках. Т-хелперы запускают механизм
дифференциации HBs-специфических В-лимфоцитов в плазматические
клетки, продуцирующие анти-HBs иммуноглобулины класса G. Таким
образом, во время первичного ответа на вакцину происходит
формирование как Т- , так и В-лимфоцитов памяти, которые обеспечивают
быстрый (до 4 дней) и сильный иммунный ответ в случае контакта
с нативным возбудителем [3]. Иммунная память - это важнейшая
составляющая иммунной защиты организма, предназначенная для
индукции иммунного ответа с большей скоростью, чем при первичном
контакте с антигеном. Основой иммунной памяти является селективное
увеличение и дифференциация клонов антиген-специфических В-
и Т-лимфоцитов. Длительность сохранения иммунной памяти и
сила иммунного ответа при вакцинации различными вакцинами
зависит от многих причин и колеблется от нескольких месяцев
до десятков лет. Известно, что иммунная память как после инфекции
вирусом гепатита В, так и после вакцинации, сохраняется продолжительное
время, даже после исчезновения антител к HBs-антигену [4].
Так, в одном из исследований был продемонстрирован анамнестический
иммунный ответ во время бустерной иммунизации у пациентов,
в сыворотке которых антитела к HBs-антигену не определялись
в течение 28-31 месяца до вторичного введения вакцинного препарата
[5]. В-клеточный ответ является основным фактором иммунной
памяти, а присутствие Т-клеток значительно усиливает длительность
сохранения В-лимфоцитов.Таким образом, иммунная память представляет
собой систему взаимодействий между В и Т клетками памяти,
цитотоксическими Т-лимфоцитами памяти и комплексами антиген-антитело.
В настоящее время доказано, что при гепатите В не только В-клеточный,
но и сильный Т-клеточный иммунный ответ на первичную вакцинацию
обеспечивает длительность иммунной памяти. Поскольку оценить
силу Т-клеточного иммунного ответа, индуцированного введением
вакцинного препарата, при первичной иммунизации в рутинной
практике оценить крайне трудно, акцент в исследованиях по
длительности иммунитета был сделан на изучении корреляции
этого показателя с косвенным показателем интенсивности В-клеточного
иммунного ответа и концентрацией гуморальных анти-HBs антител.
Несколькими группами исследователей была убедительно продемонстрирована
прямо пропорциональная связь между иммуногенностью вакцин
при первичной иммунизации и длительностью иммунитета, которая
оценивалась по силе иммунного ответа на введение бустерных
доз [6]. Поскольку ревакцинация, в определенном смысле, является
имитацией инфицирования, положительные результаты, полученные
в этих исследованиях, легли в основу документов ВОЗ, не рекомендующих
введение бустерных доз вакцин против гепатита В [1].
Еще одним важным фактором, влияющим на продолжительность
иммунной памяти к антигенам вируса гепатита В, является количество
циркулирующих (в момент первичной вакцинации) комплексов антиген-антитело,
которое прямо зависит от количества антигена, вводимого при
вакцинации. Персистирующие на клетках ретикулоэндотелиальной
системы комплексы стимулируют пролонгированную пролиферацию
В-лимфоцитов и, следовательно, постоянную продукцию антител.
Таким образом, вакцины с более высоким содержанием HBs-антигена,
имеют преимущество не только по иммуногенности, но и по длительности
сохранения формируемого ими иммунитета. Очень большое значение
для формирования иммунной памяти при вакцинации имеет и природа
антигена. Известно, что живые вакцины в отличие от убитых
или белковых препаратов дают более продолжительный иммунный
ответ. Однако, недавние исследования показали, что такие жесткие
и многократно повторяющиеся белковые структуры, к которым
относится используемый в современных субъединичных вакцинных
препаратах рекомбинантный HBs-антиген из неинфекционных частиц,
индуцируют сильный В-клеточный ответ независимый от Т-лимфоцитов.
Таким образом, сила и длительность иммунного ответа при вакцинации
против гепатита В зависит от комплекса взаимодействий Т- и
В-клеток памяти, комплексов антиген-антитело, дозы и природы
вводимого антигена.
В настоящее время является подтвержденным сохранение иммунной
памяти после вакцинации против вирусного гепатита В в течение
по крайней мере 12 лет [4]. Однако, учитывая тот факт, что
первые рекомбинантные вакцины против этой инфекции стали широко
доступны только 14 лет назад, этот показатель вряд ли можно
считать окончательным и потребуются дополнительные наблюдения
для того, чтобы оценить предельные значения длительности иммунитета
после вакцинации. Дальнейшее изучение взаимодействия между
Т- и В-клеточным ответом поможет понять механизм развития
длительной иммунной памяти и позволит в дальнейшем совершенствовать
тактику и стратегию вакцинации против гепатита В.
Литература
Prevention and Control of Hepatitis B in the Community (Blue
Book). EuroWHO Viral Hepatitis Prevention Board. - 1996.
Guldotti LG, et al. To kill or to cure: options in host defense
against viral infection. Curr. Opin. Immunol. - 1996. - 9.
- P.478-83.
Wismans P, et al. The spot ELISA: a sensitive in vitro method
to study the immune response to hepatitis B surface antigens.
Clin Exp Immunol. - 1989. - 78. - P.75-78.
Banatvala J, et al. Lifelong protection against hepatitis
B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory. Vaccine.
2001. - 19. - P.877-885.
Jilg W, et al Hepatitis B vaccination: strategy for booster
doses in high-risk population groups. In: Progress in Hepatitis
B Immunization. France. - 1990. - P.419-427.
West DJ, et al. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis
B surface antigen: implications for policy on booster vaccination.
Vaccine 1996. - 14. - P.1019-27.
|