Зяблицев С. В., Яковлева Э. Б., Арбузова С. Б., Сорокатая Э. В., Николенко М. И.

Содержание

Введение
Методы изучения гормонов женской половой системы.
Значение гормонов женской половой системыв диагностике гинекологических заболеваний и показания к их количественному определению в крови.

Диагностика ранних сроков беременности по наличию в крови или моче хорионического гонадотропина.
Гормонодиагностика функционального состояния фето-плацентарного комплексапри патологически протекающей беременности.

Гипоксия и гипотрофия плода
Диагностическое значение сывороточных маркеров крови для оценки генетического и акушерского риска
Альфа-фетопротеин (АФП)
Об авторах

Введение.

            Ценным диагностическим методом исследования в практике акушера-гинеколога являются радиоиммунологический (РИА) и иммуноферментный (ИФА) анализ, которые позволяют определять в биологических жидкостях (плазма, сыворотка, моча, амниотическая жидкость и т. п.) количественное содержание гормонов-регуляторов репродуктивной функции. Это позволяет комплексно оценить состояние нейрогормональных систем, проводить диагностику и дифференциальную диагностику акушерской и гинекологической патологии; определять тактику лечения и контролировать ее эффективность.

            К сожалению, внедрение методов РИА и ИФА до настоящего времени не получило повсеместного распространения, что связано со сложностью организации специализированной лаборатории и дефицитом методической литературы по использованию результатов анализа в клинической практике.

            В настоящем пособии вниманию врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов, терапевтов, студентов предлагаются методические рекомендации по использованию результатов определения содержания гормонов в крови, околоплодных водах, экскреции их с мочой для диагностики патологических состояний при беременности. Рассматриваются значение гормонов, участвующих в развитии и поддержании беременности (плацентарный лактоген, хорионический гонадотропин, эстрогены, прогестерон, тестостерон, кортизол, пролактин, а так же альфа-фетопротеин), в патогенезе и диагностике нарушений состояния фето-плацентарного комплекса при патологии беременности, гормональная регуляция физиологической беременности, вопросы общей и частной гормонодиагностики патологии беременности, диагностическое значение сывороточных маркеров крови для оценки генетического и акушерского риска, особенности интерпретации результатов количественного и качественного определения содержания гормонов в крови методами РИА и ИФА.

            Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии ? 1 и лаборатории гормонодиагностики при ЦНИЛе Донецкого медицинского университета, а так же на базе Донецкого межобластного медико-генетического центра. За период с 1991 по 1995 г.г. обследовано более 500 пациенток.

 Значение половых гормонов в диагностике патологии беременности и показания к их  количественному определению в крови.

В развитии и поддержании беременности важнейшая роль принадлежит фето-плацентарному комплексу (ФПК), который синтезирует целый ряд местных и гуморальных регуляторов, в том числе и гормональной природы. Со II триместра плацента и плод синтезируют все гормоны, необходимые для нормального их развития. Из белковых гормонов наиболее важными являются хорионический гонадотропин и плацентарный лактоген.

 Хорионический гонадотропин человека - (ХГЧ) - белковый гормон плаценты с молекулярной массой 37900. По химической природе близок к лютеотропному гормону гипофиза и состоит из двух полипептидных цепей - альфа- и бетта-субъединиц. Альфа-субъединица одинакова для ХГЧ и гипоталамических гликопротеинов (ЛГ, ФСГ, ТТГ), а бетта-субъединица - специфична для каждого из них. У ХГЧ она имеет молекулярную массу 23000 и обладает специфической гормональной и иммунологической активностью.

            ХГЧ транспортируется преимущественно в кровь матери, где его уровень в 10-20 раз выше, чем в крови плода. Период полураспада - 27 часов, следовательно при его определении получают истинную и сиюминутную характеристику состояния его секреции. В первые 4-6 недель беременности содержание ХГЧ в биологических жидкостях организма увеличивается в 2 раза каждые 2 дня, достигая максимума (50 - 100 МЕ/мл) на 9-12 неделе. Во II триместре содержание ХГЧ стабилизируется на невысоком (около 20 МЕ/мл) уровне, а затем несколько возрастает. Гиперсекреция ХГЧ возникает как вариант нормы при многоплодной, а так же при пролонгированной беременности. При определении понижения содержания в крови или экскреции ХГЧ у беременной на 20-30 % от недельной нормы необходимо повторить анализ. Если содержание ХГЧ окажется таким же или в пределах нормы при отсутствии иных признаков плацентарной недостаточности, то можно расценивать данный случай как вариант нормы. Нарастающее снижение содержания ХГЧ на 50 % и более указывает на формирование плацентарной недостаточности и требует дополнительного определения других гормонов плаценты и ФПК. Повышение уровня ХГЧ так же является неблагоприятным симптомом токсикоза беременных, врожденных пороков развития плода.

            Как правило, одновременно со снижением уровня ХГЧ снижается уровень прогестерона и эстрогенов, секреция которых находится под контролем ХГЧ. Биологическая роль ХГЧ заключается в регуляции эндокринной системы плода (стимуляция стероидогенеза в его надпочечниках, дифференцировки клеток Лейдига, развития яичников), а также фето-плацентарного метаболизма стероидов (синтеза Пг в желтом теле яичника с первых дней беременности и синтез эстрогенов в плаценте во второй половине беременности).

Показания к определению содержания хорионического гонадотропина (ХГЧ) в крови:

• нарушение функции плаценты при патологически протекающей беременности;
• ранняя диагностика беременности;
• - дифдиагностика пузырного заноса и хорионэпителиомы, контроль за эффективностью их лечения.
              Объём сыворотки, необходимый для анализа - 0.1 мл, время анализа -3 часа.

 Плацентарный лактоген (ПЛ) - гликопротеид с молекулярной массой около 19000. Синтезируется синцитиотрофобластом с ранних сроков беременности, при этом содержание его в крови матери при физиологически протекающей беременности прогрессирующе растет (см. таблицу 1). Максимум концентрации ПЛ регистрируется в срок 36-37 недель, затем его уровень стабилизируется и перед родами - снижается. Концентрация ПЛ весьма вариабельна, индивидуальна и находится в прямой зависимости от массы плода и числа плацент (при многоплодии). Поступает, восновном, в организм матери, где быстро метаболизируется, с периодом полураспада от 11 до 30 мин. Короткий период полураспада, отсутствие суточного ритма секреции и наличие единственного источника его синтеза позволяют использовать ПЛ как прямой показатель функционирования плаценты. ПЛ практически не проникает к плоду (в околоплодных водах его уровень в 8-10 раз ниже, чем в крови матери). Обладает липолитическим, соматотропным, лактотропным и лютеотропным действием, ингибирует клеточный иммунитет. У женщин, страдающих почечной патологией, наблюдается повышение содержания в крови ПЛ, вызванное нарушением клиренсовой функции почек.

Показания к определению содержания плацентарного лактогена (ПЛ) в крови:

•   диагностика плацентарной недостаточности, гипоксии и гипотрофии плода.

 Объём сыворотки, необходимый для анализа - 0.1 мл, время анализа - 4-5 часов. 

 Содержание Прл в сыворотке крови матери прогрессивно нарастает в ходе беременности (в 6 недель - 500 - 650 мМЕ/л, в 10 недель - 800 - 1000 мМЕ/л, в 15 недель - 1800 - 2100 мМЕ/л, после 36 недель - 7200 - 7500 мМЕ/л). Иная тенденция имеет место в околоплодных водах, где в I триместре концентрация Прл в 10 раз выше, чем в конце III триместра.

Показания к определению содержания пролактина (Прл) в крови:

• для комплексной оценки функционального состояния ФПК;
• нарушение лактации в послеродовый период. Объём сыворотки, необходимый для РИА - 0.1 мл, время анализа - 24-26 часов.

Эстрогены - для их продукции при беременности необходимо комплексное взаимодействие эндокринных желез плода (секретируют андрогенные предшественники эстрогенов - дегидроэпиандростерон (ДЭА) и его сульфат) и плацентарного трофобласта (после 16-гидроксилирования в печени плода и матери ДЭА поступает в плаценту, где происходит его превращение в эстрогены). Небольшое (до 10 %) количество ДЭА-сульфата продуцируется в надпочечниках матери и так же используется в плацентарном биосинтезе эстрогенов. Деактивируются эстрогены путем конъюгации с остатками глюкуроновой и серной кислот в печени, слизистой оболочке кишечника и почках.

            Таким образом, содержание в крови матери неконъюгированных с кислотами форм эстрогенов комплексно отражает функциональное состояние ФПК.

            Биологическая роль эстрогенов заключается в воздействии на обменные процессы и регуляции роста матки (вызывают гиперплазию и гипертрофию миометрия; стимулируют пролиферацию шейки матки, влагалища, вульвы и тканей зародыша, цервикальную секрецию, накопление гликогена и АТФ); принимают участие в развитии родового акта (повышают чувствительность миометрия к действию окситоцических веществ, действуя на соединительную ткань, вызывают размягчение шейки матки); стимулируют пролиферацию выводных протоков молочных желез; активируют пластические процессы в организме плода.

Эстриол (Е3) - стероидный гормон с молекулярной массой около 250. Поскольку Е3 образуется в плаценте, его уровень непосредственно характеризует функциональное состояние плаценты и плода. Недостаток синтеза Е3 вызывает угрозу прерывания в 1-ой половине беременности и угрозу преждевременных родов - во 2-ой. В количественном отношении Е3 начинает доминировать над другими эстрогенами после 12-15-й недели беременности.

            При беременности содержание эстрогенов прогрессивно растет, при чем происходит преимущественное образования Е3 по сравнению с эстроном и Е2  (см. таблицу 1). Снижение уровня Е3 в крови беременных наблюдается при гипоплазии надпочечников плода, анэнцефалии, синдроме Дауна, внутриутробной инфекции. Низкие значения Е3 обнаруживаются также при приеме глюкокортикоидов, антибиотиков, что связано со снижением активности надпочечников плода. Снижение концентрации эстрогенов в плазме крови более чем на 35 % указывает на острую недостаточность функционирования ФПК и является сигналом угрозы для плода. Повышение уровня эстрогенов в крови беременных отмечено при многоплодной беременности или крупном плоде. Ложное повышение концентрации эстрогенов возможно при заболеваниях печени, что обусловлено снижением их конъюгации.

Показания к определению содержания эстрогенов в крови:  

• контроль за течением беременности с целью диагностики состояния ФПК.

 Объём сыворотки, необходимый для анализа - 0.05 мл, время анализа - 3-4 часа.

Прогестерон (Пг) - стероидный гормон с молекулярной массой 314.5. Синтезируется гранулярными клетками и клетками теки желтого тела, плацентой и корой надпочечников под влиянием лютеотропного гормона, а при беременности со II триместра - под влиянием ПЛ и ХГЧ. Подготавливает эндометрий к имплантации, а после нее способствует сохранению беременности (подавляет активность гладкой мускулатуры матки; воздействуя на ЦНС, поддерживает сформированную доминанту беременности; стимулирует развитие концевых секреторных отделов молочных желез и рост матки, стероидогенез; оказывает иммунодепрессивное действие, подавляя реакцию отторжения плодного яйца).

            При беременности первый этап синтеза Пг (превращение ацетата в холестерол) происходят в организме матери, дальнейшие этапы (образование прегненолона и Пг) - в I триместре - в желтом теле беременности, а с 3-4 месяца - в митохондриях трофобласта. При этом к плоду поступает всего 1/4-1/5 часть от общего количества Пг. Таким образом, плод не принимает прямого участия в биосинтезе Пг, однако гормон быстро метаболизируется в его тканях. Содержание Пг в крови матери прогрессирующе растет, возрастая в 2 раза к 7-8 неделе, а затем постепенно повышается до 37-38 недель (см. таблицу 1). Снижение уровня Пг указывает на наличие патологии беременности и требует заместительной терапии, увеличение уровня гормона указывает на наличие почечной недостаточности (нарушение его выведения). Выработка Пг полностью прекращается лишь при далеко зашедших дегенеративных изменениях в плаценте, например, при замершей беременности.

Показания к определению содержания прогестерона (Пг) в крови:

•   диагностика фето-плацентарной недостаточности в динамике беременности и родов.            

Количество сыворотки, необходимое для анализа - 0,1 мл, время анализа 3-4 часа. 

Кортизол (Кр) - стероидный гормон, который вырабатывается пучковой зоной коры надпочечников. При беременности продуцируется в большей мере при участии надпочечников и печени плода, играет важную роль в развитии альвеолярного эпителия и секреции сурфактанта, которые способствуют расправлению легких при первом вдохе. Концентрация кортизола в течение беременности постепенно увеличивается и накануне родов в 5 раз превышает первоначальный уровень (см. таблицу 1).

Показания к определению содержания кортизола (Кр) в крови:

• нарушение функционирования системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников;
• диагностика болезней Аддисона и Иценко-Кушинга.

      Объём крови, необходимый для анализа - 0.05 мл, время анализа - 2-3 часа. 

Диагностика ранних сроков беременности по наличию в крови или моче хорионического гонадотропина. В последнее время широкое распространение получили качественные иммуноферментные тесты на беременность, основанные на определении в моче или сыворотке крови ХГЧ - гормона, продуцируемого хорионом уже с первых дней после имплантации зародыша. Тесты отличаются высокой воспроизводимостью результатов анализа, достоверностью, диагностической точностью, быстротой и простотой исполнения.

            При нормальном течении беременности ХГЧ появляется в моче на 5-7 сутки после зачатия. Концентрация гормона к этому сроку составляет 50 и более мМЕ/мл. Наивысшего уровня (до 200 МЕ/мл) уровень ХГЧ в моче беременной достигает в I триместре. ХГЧ определяется и в моче небеременных здоровых женщин, однако, его уровень не превышает 15 мМЕ/мл.

            Чувствительность качественного иммуноферментного анализа ХГЧ с использованием моноклональных антител, направленных к эпитопу на карбоксильном конце аминокислотной последовательности, специфичному для бета-ХГЧ составляет 50 мМЕ/мл, что делает возможным выявление беременности в течение первой-второй недели после зачатия.

            Диагностическая точность метода составляет 98 %. Анализ длится в течение 20-30 мин. Исследуется последняя порция утренней мочи, которая должна быть собрана в чистый сосуд без консерванта в количестве 5-10 мл. Интенсивность цветовой реакции в пробирке с опытным образцом мочи прямо пропорциональна концентрации ХГЧ. Параллельно проводится реакция с контрольным образцом мочи, содержащим 50 мМЕ/мл ХГЧ. Тест считается положительным если окраска в опытной пробирке аналогична или более выражена, чем в контрольной.

            Показания к назначению качественного определения ХГЧ в моче:

• дифференциальная диагностика аменореи и беременности;
• дифференциальная диагностика прервавшейся беременности и дисфункционального маточного  кровотечения;
• дифференциальная диагностика маточной и внематочной беременности, а также опухолей матки и придатков;
• для диагностики трофобластических заболеваний (пузырный занос, хорионэпителиома).

             Ложноотрицательная реакция при проведении иммуноферментного теста на беременность чаще всего может быть при слишком раннем сроке /когда количество выделяемого ХГЧ ниже пороговой чувствительности применяемого метода/, а также при нарушенной беременности (маточной или внематочной) вследствие возможного некроза хориальной ткани с резким ограничением вплоть до полного отсутствия секреции гормона.  Особенного внимания требует дифференциальная диагностика внематочной беременности и маточной прервавшейся беременности с дисфункциональными маточными кровотечениями или опухолями матки и придатков. При этом, вследствие нарушения функции хориона, концентрация ХГЧ бывает ниже чувствительности метода (50 мМЕ/мл). В таких случаях отрицательный результат пробы не свидетельствует об отсутствии беременности, в то время как положительный результат всегда подтверждает этот диагноз.

            Ложноположительная реакция может наблюдаться при гинекологических заболеваниях, связанных с повышенной секрецией лютеотропного гормона /особенно при использовании в иммунологических методиках антител с низкой специфичностью/; при опухолях гипофиза или яичника; воспалительных заболеваниях половой системы и у женщин в климактерический период или в менопаузе. При подозрении на эту патологию следует повторить исследование при разведении мочи в 2 раза. Отрицательная реакция в этом случае исключает беременность. Ложноположительный результат может быть связан с примесью крови в моче, а так же с выделением значительного количества лекарственных веществ при соответствующей терапии (алкалоиды, транквилизаторы, производные фенотиазина). 

Гормонодиагностика функционального состояния фето-плацентарного комплекса при патологически протекающей беременности.

Гормональная диагностика патологии ранних сроков беременности.

В I триместре беременности нарушение гормонообразующей функции ФПК может осложниться развитием ряда патологических состояний.

            Угроза самопроизвольного аборта - наиболее частое патологическое состояние, обусловленное в большинстве случаев недостаточной гормональной активностью яичников /причиной последнего могут оказаться половой инфантилизм, перенесенные инфекционные и воспалительные заболевания, искусственные аборты/. Недостаток выработки стероидов (особенно эстрогенов) приводит к нарушению развития хориона и снижению синтеза им белковых регулирующих гормонов (ХГЧ и ПЛ), что, в свою очередь, обуславливает прогрессирование дефекта хориальной ткани. Для диагностики данного состояния, а так же для определения целесообразности, выбора вида и тактики терапии, контроля ее эффективности необходимо назначить динамическое исследование в крови беременной уровня Е2, Пг, ХГЧ и ПЛ. Содружественное снижение их концентрации от недельной нормы подтверждает эндокринный генез угрозы прерывания беременности и требует заместительной гормонотерапии.

            Пузырный занос - диагностика этого патологического состояния основана на определении значительного увеличения содержания ХГЧ в сыворотке крови (до 500 МЕ/мл) или его суточной экскреции.

 Качественный тест на беременность с мочой так же можно использовать для диагностики этого состояния, однако мочу необходимо разбавить в 20-50 раз. Положительный результат в этом случае подтверждает диагноз пузырного заноса. Диагностическая точность метода составляет 70-80 %, так как заболевание может сопровождаться нормальной или даже сниженной секрецией ХГЧ. В этих случаях более показательным является определение количественного уровня ХГЧ в крови беременной - отсутствие физиологического снижения секреции ХГЧ после 13-14 недели беременности, а тем более рост содержания гормона в крови матери после этого срока с высокой достоверностью подтверждают диагноз пузырного заноса.

            Так как пузырный занос часто (до 30 % случаев) осложняется развитием хорионэпителиомы с диагностической целью после удаления пузырного заноса необходимо 1-2 раза в месяц в течение 2 лет проводить определение уровня в крови ХГЧ или иммуноферментативный тест на беременность. Неблагоприятным является сочетание метроррагии и повышения уровня ХГЧ в крови (более 50 мМЕ/мл) или положительный результат анализа на беременность. Показательным является тест на наличие термостабильной формы ХГЧ. Для его проведения мочу перед анализом кипятят в течение 15 мин. Положительный результат качественного теста в этом случае с высокой достоверностью подтверждает диагноз хорионэпителиомы. При установлении этого злокачественного заболевания любая терапия должна сопровождаться ежемесячным контролем содержания ХГЧ в крови или тестированием на беременность. Появление положительной реакции свидетельствует о рецидиве или метастазировании и требует немедленной госпитализации для проведения соответствующей терапии.

            Замершая беременность - диагностическое значение имеет резкое снижение (на 100 % и ниже от среднего значения недельной нормы) содержания в крови всех гормонов ФПК, особенно ПЛ, ХГЧ и эстрогенов. 

Плацентарная недостаточность и методы ее гормонодиагностики.

Плацентарная недостаточность (ПН) - клинический синдром, обусловленный морфо-функциональными изменениями в плаценте и нарушением ее компенсаторно-приспособительных возможностей.

            Причинами ПН могут быть нарушение созревания и формирования плаценты у женщин с патологией эндометрия, овариально-гипофизарными и надпочечниковыми нарушениями, с предшествующими абортами и привычным невынашиванием. В возникновении ПН большое значение имеют поздние токсикозы, угроза прерывания беременности, перенашивание, изосерологическая несовместимость крови матери и плода, генитальный инфантилизм, а так же различные экстрагенитальные патологии (дисфункция коры надпочечников, сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.).

            Гормональные методы диагностики ПН заключаются в определении уровня гормонов в околоплодных водах, крови и моче беременных. При этом нельзя ограничиваться однократным исследованием одного гормона. Более целесообразно назначить динамическое наблюдение за комплексом гормонов ФПК (ПЛ и ХГЧ - для диагностики состояния синцитиотрофобласта плаценты; эстрогены - для комплексной оценки функционирования ФПК; Пг - для диагностики состояния системы мать - плацента).

Предложена следующая классификация нарушения гормональной функции ФПК:

1.   Начальная ПН - сопровождается снижением уровня только плацентарных гормонов (ХГЧ, ПЛ, Пг);
2. Хроническая фето-плацентарная недостаточность с внутриутробной гипотрофией плода - сопровождается снижением как плацентарных, так и фетальных (эстрогены) показателей на 30-50 % ниже нормы;
3. Тяжелая фето-плацентарная недостаточность и, как следствие ее, антенатальная гибель плода - снижение гормональных показателей на 80-90 % ниже нормы и повышение уровня альфа-фетопротеина;
4. Дисфункция ФПК - повышение концентрации в крови плацентарных гормонов при одновременном снижении фетальных.

            В ранние сроки беременности наиболее информативным показателем является концентрация ХГЧ в крови матери. Снижение уровня ХГЧ сопровождается задержкой или остановкой развития плода. Определение ХГЧ назначают при подозрении на неразвивающуюся беременность и при угрозе ее прерывания. При этом отмечается значительное снижение уровня ХГЧ, которое, как правило, сочетается с параллельным снижением уровня в крови матери Пг, что обусловлено нарушением гормональной активности желтого тела беременности.

            Поскольку синтез эстрогенов происходит и в плаценте и в организме плода, определение их уровня достоверно свидетельствует о состоянии ФПК. В большей мере функцию ФПК характеризует концентрация Е3, так как при страданиях плода, обусловленных ПН, снижается продукция этого гормона печенью плода. В крови большинства беременных при ПН концентрация Е3 находится на нижней границе недельной нормы или ниже ее. Так как снижение уровня в крови Е3 предшествует появлению клинических симптомов целесообразно проводить еженедельный контроль уровня гормона в крови или его экскреции, что позволяет выявить ранние нарушения состояния плаценты и плода. Критическими величинами экскреции Е3 являются значения ниже 41.7 мкмоль/сутки. Признаком ПН является также снижение уровня Е3 в околоплодных водах (см. таблицу 2.).

            Для диагностики скрытой ПН рекомендуется применять пробу с дигидроэпиандростероном сульфатом (ДЭАС), которая позволяет оценить эффективность превращения ДЭАС в Е3. Препарат вводят по 30 или 50 мг в физиологическом растворе, затем определяют концентрацию Е3 в сыворотке крови через каждые 2 часа 4-х кратно. Максимум прироста концентрации Е3 в норме должен определяться в первых 2-х пробах. При патологии плаценты пик прироста концентрации гормона отсрочен, либо прирост содержания гормона равномерно растягивается на 6-8 часов.

            Состояние плаценты во второй половине беременности наиболее показательно характеризует уровень Пг в крови. При ПН, возникающей на фоне нарушения созревания плаценты, уровень Пг существенно снижается. Однако, у беременных с замедленным созреванием плаценты, при котором происходит увеличение ее массы (определяется по данным УЗИ), продукция Пг может повышаться, что также свидетельствует о неблагоприятном течении беременности.

            В I триместре беременности при развитии ПН значительно снижается уровень ПЛ. Крайне низкие значения его концентрации выявляются накануне гибели эмбриона и за 1-3 дня до самопроизвольного выкидыша. В более поздние сроки беременности снижение концентрации ПЛ выявляется при ПН и хронической гипоксии плода. При этом содержание ПЛ в крови колеблется в широких пределах, однако у большинства беременных - существенно ниже нормы. При ПН содержание ПЛ в сыворотке крови снижается на 50 %, а при гипоксии плода - почти в 3 раза. Критическим уровнем является концентрация ниже 4 нмоль/л. Диагностическое значение имеет сопоставление концентрации ПЛ в крови и в околоплодных водах. Отношение величины плазменного уровня ПЛ к величине уровня ПЛ в околоплодных водах в норме - от 9:1 до 14:1. При умеренной ПН оно снижается до 6:1, при тяжелой - становится ниже этого уровня. Нормальные величины содержания ПЛ в околоплодных водах в III триместре в сравнении с величинами при выраженной ПН на фоне позднего токсикоза, тяжелого состояния матери и плода приведены в таблице 3.

            С учетом закономерностей развития адаптационного процесса от начального повышения функциональной активности до его истощения у беременных выделено

  4 типа гормональной регуляции ФПК:

•  нормальный тип;
• состояние напряжения;
• состояние неустойчивости;
• состояние истощения.

            Для определения типа гормональной регуляции плаценты рекомендуется использование 3 наиболее информативных показателей: концентрация в крови беременной ПЛ, Е3 и Кр. При нормальном типе функционирования ФПК отклонение уровня ПЛ от среднего значения, характерного для нормы при данном сроке беременности составляет до 20 %; Е3 и Кр - до 50 %. При состоянии напряжения отмечается повышение уровня ПЛ по сравнению с нормой более чем на 20 %, Е3 и Кр - более чем на 50 %. Состояние неустойчивости гормональной функции ФПК характеризуется повышением уровня в крови одного или двух гормонов и снижением остальных. При истощении ФПК концентрация ПЛ снижается более чем на 20 %, Е3 и Кр - более чем на 50 %. Напряжение, неустойчивость и истощение гормональной функции ФПК являются ранними доклиническими признаками ПН. В связи с этим гормонодиагностика функционального состояния ФПК должна быть в обязательном порядке рекомендована всем беременным, включенным в группу повышенного риска.

            Таким образом, в I триместре рационально назначать анализ крови матери на содержание ХГЧ и Пг, во II и III - ПЛ, Е3, Пг, Кр, АФП. Снижение на 50 % от нормы даже одного из гормонов требует проведения соответствующей терапии. Низкий уровень гормона при повторном исследовании или одновременное снижение на 50 % двух-трех показателей требует досрочного или форсированного в срок родоразрешения. Снижение концентрации гормонов ФПК на 70-80 % при одновременном повышении содержания в крови матери АФП, свидетельствует об отмирании плода или произошедшей антенатальной его гибели. 

Гипоксия и гипотрофия плода

 Под гипоксией плода подразумевают комплекс изменений в его организме, формирующийся под влиянием недостаточного снабжения кислородом тканей и органов плода или неадекватной утилизации ими кислорода. Гипотрофия плода - сниженное питание и недоразвитие плода. Большую роль в формировании гипотрофии играют нарушения гормональной и метаболической функции синцитиотрофобласта. Так, например, снижение синтеза ПЛ и стероидных гормонов приводит к нарушению транспорта к плоду глюкозы и аминокислот.

            Исследуя содержание гормонов ФПК можно диагностировать и прогнозировать нарушения состояния плода при различных осложнениях беременности или при наличии сопутствующей экстрагенитальной патологии. Показатели содержания гормонов в крови мало зависят от конкретного вида патологии матери (нефропатия II и III степени, гипертоническая болезнь и т.п.), однако, тяжесть состояния как матери, так и плода коррелирует с количеством секретируемых гормонов.

            Диагностическую ценность имеет определение эстрогенов и ПЛ, поскольку величина содержания в крови матери этих гормонов (особенно ПЛ) хорошо коррелирует с массой и функциональной активностью плаценты и плода. Концентрация ПЛ  снижается при гипертонической болезни, поздних токсикозах беременности. Критическими величинами считаются значения менее 4 нмоль/мл при сроке беременности 35 недель и более.

            В диагностике гипоксии и внутриутробной гипотрофии плода высокую информативность имеет содержание в крови и экскреция эстрогенов. Прослеживается прямая зависимость между снижением уровня Е3 в крови беременной и степенью тяжести состояния ребенка при рождении. Снижение содержание эстрогенов в крови беременной может наблюдаться при:

• хронической гипоксии плода, что объясняется недостаточной секрецией их предшественников в надпочечниках плода, а также нарушением процессов синтеза Е3 в ткани плаценты;
• первичном поражении плацентарной ткани вследствие инфарктов и иных сосудистых нарушений;
• нарушение элиминирующей функции печени и почек беременной.

            При снижении концентрации Е3 на 30-50 % от среднего значения недельной нормы гипоксия плода наблюдается в 50 % случаев, гипотрофия - в 37 %, перинатальная смертность составляет 12.5 %. При снижении уровня Е3 более чем на 50 % гипотрофия плода наблюдается уже у 78 % новорожденных, тяжелые нарушения развития - у 44 %, перинатальная смертность составляет 22.2 %. Следовательно, снижение уровня Е3 в крови беременных более чем на 50 % является показателем угрожающего состояния плода.

            Особое - прогностическое значение данные гормональных исследований имеют после 30 недель беременности. Чем ниже уровень Е3 после этого срока, тем более выражены гипоксические сдвиги в организме плода. Особенно важно, что снижение секреции и экскреции Е3 происходит до появления клинических признаков гипоксии плода и, следовательно, является прогностическим критерием ее формирования. Экскреция гормона в последний месяц беременности менее 30 мкмоль/сутки с высокой вероятностью прогнозирует рождение живых но гипотрофичных новорожденных, а снижение этого показателя до 2-3 мкмоль/сутки и ниже свидетельствует о гибели плода. Особенно прогностически неблагоприятно резкое прогрессирующее падение уровня эстрогенов - в этом случае гибель плода происходит в течение нескольких дней. При медленном длительном снижении уровня эстрогенов плод остается живым в течение 2-7 недель, однако в нем прогрессируют явления гипоксии и гипотрофии.

            Хорошо коррелирует с величинами уровня в крови и экскреции Е3 его содержание в околоплодных водах. Пик прироста содержания гормона в околоплодных водах приходится так же на III триместр. Интересно, что при резус-конфликтной беременности даже при тяжелой гипоксии и гибели плода не наблюдается снижения содержания в крови и экскреции Е3.

            Меньшее значение для диагностики гипоксических нарушений плода имеет определение уровня секреции и экскреции Пг и прегнандиола, хотя отмечено, что при задержке внутриутробного развития плода концентрация Пг в крови беременной на уровне или несколько меньше нижнего значения недельной нормы на протяжении всей беременности. Более выраженное снижение уровня Пг указывает на наличие плацентарной недостаточности. При хронической гипоксии плода выявляется снижение концентрации Пг не только в крови беременных, но и в околоплодных водах. Это обусловлено функциональными нарушениями в ткани надпочечников и печени плода, а также органическими изменениями в плаценте.

            Уровень Кр, продуцируемого с участием плода, в крови беременных подвержен большим колебаниям. При гипоксии легкой и средней тяжести в крови плода нарастает содержание биологически активной и связанной с белками крови фракции Кр. Одновременно вырабатывается большое количество катехоламинов. Длительная и тяжелая гипоксия приводит к резкому угнетению функции надпочечников, сопровождающимся резким падением Кр и катехоламинов в крови. При гипотрофии плода уровень Кр, как правило, снижен.

            Угроза преждевременных родов - при установлении данного патологического состояния в первую очередь должны учитываться состояние сократительной функции матки и диагностика излития околоплодных вод. Исследования крови на содержание гормонов назначают для подтверждения диагноза, оценки состояния гормональной регуляции, выбора вида и объема терапии. Диагностическое значение имеет уменьшение до нижней границы недельной нормы и ниже содержания ПЛ и Пг, а так же эстрогенов и Кр.

            Перенашивание беременности - нарушение гормональной регуляции ФПК имеет место при истинном перенашивании, когда беременность длится более 294 дней и плод рождается с признаками переношенности. По содержанию в крови матери гормонов до родов можно с большой достоверностью прогнозировать характер и степень нарушений у плода и дифференцировать истинное перенашивание с пролонгированной беременностью, при которой существенных отклонений у плода не выявляется. Диагностическое значение для определения степени гипоксии плода при истинном перенашивании имеет снижение содержания в крови Е3 (до 80 нмоль/л) и экскреции Е3 до 50 мкмоль/сут и ниже, ПЛ и Прл. Поскольку, при истинном перенашивании развивается выраженная плацентарная недостаточность, определяется снижение содержания в крови и экскреции Пг и прегнандиола. При наличии перечисленных признаков гипоксии плода и плацентарной недостаточности в сочетании с анамнестическим и клиническими (отсутствие готовности матки к родам) данными можно рекомендовать кесарево сечение. 

Диагностическое значение сывороточных маркеров крови для оценки генетического и акушерского риска Из всех маркеров материнской сыворотки, используемых в скринирующих программах по обнаружению врожденных пороков плода и хромосомной патологии, наиболее доступными, широко применяемыми и информативными являются альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин.

Альфа-фетопротеин (АФП) и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

Альфа-фетопротеин - гликопротеид с молекулярной массой 65000, синтезируется клетками эмбриональной печени и желточного мешка и секретируется в кровь матери и плода. Этот процесс начинается с 6-ти недельного срока, достигая наибольшей интенсивности в 14-15 недель. В эти сроки АФП представляет около 30 % плазменных белков плода. В крови беременной наблюдается иная динамика содержания АФП, обусловленная однонаправленной проницаемостью плацентарного барьера (от плода к матери) - нарастание концентрации с 10-й недели с максимумом - на 33-34-й неделе. В крови беременных АФП обнаруживается с 8-й недели. Выполняет функции транспорта эстрогенов и защиты плода от материнских эстрогенов; торможения иммунного ответа матери на отцовские антигены плода. Концентрация АФП в крови матери коррелирует со сроком гестации и массой плода и позволяет судить о степени его зрелости. При физиологической беременности концентрация АФП прогрессивно увеличивается до 32-34 недели, а затем несколько снижается. 

Скрининг беременных женщин на АФП и ХГЧ позволяет выделить группы высокого генетического и акушерского риска, что в сочетании с УЗИ и инвазивными методами пренатальной диагностики дает возможность предотвратить осложнения беременности и родов, своевременно выявить врожденные изолированные и множественные пороки развития плода. Для пренатальной диагностики аномалий развития плода уровень АФП определяют в период с 15 по 20 неделю беременности.

            Получены базовые уровни АФП и ХГЧ для II триместра беременности (см. таблицу 4). В литературе принято выражать уровни маркеров в виде составляющей от средней величины - медианы (сокращенно МоМ). Для удобства пользования практическими врачами в таблице 4 приводятся нормальные значения АФП и ХГЧ в абсолютных значениях.

            Важным моментом является правильная оценка предельных уровней ('cut - off') выше или ниже которых концентрация маркеров сыворотки рассматривается как отклонение от нормы и является показанием к проведению дальнейших диагностических исследований. Пороговыми значениями АФП являются уровни в 2.5 раза выше среднего (2.5МоМ и выше) и в 0.6 раз ниже среднего (0.6МоМ и ниже). Пороговая концентрация ХГЧ - в 2.5 раза выше среднего (2.5МоМ).

            Уровни АФП, превышающие средние в 2.5 раза (2.5МоМ) характерны для:

• дефектов нервной трубки: анэнцефалия, открытая спинно-мозговая грыжа, энцефалоцеле:
• дефектов передней брюшной стенки: омфалоцеле, гастрошизис;
• пороков почек: поликистоз, гидронефроз, агенезия почек;
• внутриутробной гибели плода;
• тератомы плода.

            Уровни АФП в 1.5-2.5 раза превышающие средние значения (1.5-2.5МоМ) могут быть при:

• гидроцефалии;
• атрезии пищеводов;
• атрезии двенадцатиперстной кишки;
• хромосомной патологии, сопровождающейся шейной гигромой (синдром Тернера, трисомия 13).

            Кроме того, повышенные уровни АФП отражают неблагоприятную акушерскую ситуацию: угрозу прерывания беременности и спонтанного аборта, маловодие, патологию плаценты, гипотрофию плода.

            При обнаружении в сыворотке матери значений АФП и ХГЧ, превышающих пороговые, следует проводить детальное УЗ исследование для исключения врожденных пороков развития плода в динамике, учитывая высокую вероятность формирования пороков в более поздние сроки беременности. При нормальном заключении УЗИ и устойчиво высоком уровне АФП - диагностический амниоцентез с целью исследования АФП в амниотической жидкости и кариотипирования плода.

            Важной проблемой является пренатальная диагностика хромосомных заболеваний плода, особенно синдрома Дауна, встречающегося с частотой 1/800. Известно, что при беременности плодом с синдромом Дауна уровень АФП в сыворотке матери, как правило, снижен и составляет 0.6 от среднего (0.6МоМ). Уровень ХГЧ еще более достоверно повышается в 2.5 раза и более от среднего значения (2.5МоМ и более). Кроме того, при оценке риска рождения ребенка с синдромом Дауна, учитывается собственный риск женщины, резко увеличивающийся с возрастом. Так, для женщины 40 лет возрастной риск по синдрому Дауна составляет 1/50.

            Таким образом, снижение уровня АФП при повышении уровня ХГЧ в материнской сыворотке является показанием для проведения инвазивной пренатальной диагностики.

            Учитывая многообразие комбинации маркеров, сопровождающих патологию; перекрывающиеся результаты; необходимость тщательного анализа родословной и оценки осложнений течения беременности, которые могут искажать результаты анализа абсолютно необходимым является своевременное обследование беременной в медико-генетическом центре. 

Авторы

Зяблицев Сергей Владимирович, с.н.с., к.м.н., директор Центра лабораторной диагностики. ,  Яковлева Эльвира Борисовна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ., Арбузова Светлана Борисовна, д.м.н., директор медико-генетического центра "Геном", Сорокатая Элина Викторовна, сотрудник Центра лабораторной диагностики, Николенко Маргарита Ивановна

Рецензент : Чайка Владимир Кириллович, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФУВ Донецкого медуниверситета 

Материал впервые опубликован на http://www.medic.donetsk.ua/